L'emicrania è una malattia neurovascolare complessa con una gamma di gravità e sintomi, ma per lo più studiata come un fenotipo negli studi di associazione sull'intero genoma (GWAS). Qui combiniamo ampi set di dati GWAS provenienti da sei popolazioni europee per studiare i principali sottotipi di emicrania, emicrania con aura (MA) ed emicrania senza aura (MO). Abbiamo identificato quattro nuove varianti associate a MA (in PRRT2 , PALMD , ABO e LRRK2 ) e classificato 13 varianti associate a MO. Varianti rare con grandi effetti evidenziano tre geni. Una rara variante frameshift nel PRRT2 espresso dal cervello conferisce un ampio rischio di MA ed epilessia, ma non di MO. Un test di carico di rare varianti con perdita di funzione in SCN11A , che codifica per un canale del sodio espresso dai neuroni con un ruolo chiave nella sensazione del dolore, mostra una forte protezione contro l'emicrania. Infine, una rara variante con effetti cis -regolatori su KCNK5 conferisce un'ampia protezione contro l'emicrania e gli aneurismi cerebrali. I nostri risultati offrono nuove intuizioni con potenziale terapeutico sulla complessa biologia dell’emicrania e dei suoi sottotipi.